Назначение

Определить пользовательские требования к автономной FUZKK-утилите, которая принимает CSV-файл лабораторных данных, выполняет проверку по зашитым в код правилам и формирует LabWare-compatible JSON.

Область применения

Утилита предназначена для предварительной QC/QA-оценки, интеграционного тестирования, LIMS/LabWare flow и подготовки evidence trail. Окончательное решение остаётся за валидированной процедурой лаборатории и ответственным персоналом.

Пользователи

QC analyst, QA reviewer, CSV/validation engineer, LIMS/LabWare integration engineer, responsible laboratory specialist.

Пользовательские требования

1. Утилита должна запускаться без параметров и выводить самоописание, пример input.csv из GetDemoData() и demo evaluation для встроенного набора данных.
2. Утилита должна запускаться с двумя параметрами: input.csv output.json.
3. Утилита не должна читать input.csv и не должна писать output.json при запуске без параметров.
4. CSV должен читаться с CultureInfo.InvariantCulture для числовых значений.
5. Результат должен формироваться в LabWare-compatible JSON с Header, Samples, Results, Status, StatusCode, ErrorMessage, Description и DescriptionEN.
6. При PASS поле ErrorMessage должно быть пустой строкой.
7. Зашитые лимиты должны следовать приоритету: Ph. Eur. → British Pharmacopoeia / UK implementation → ЕАЭС / региональные требования → EMA/ICH/EU guidance → USP fallback.
8. Если точная монография неизвестна, применяются строгие стандартные API-лимиты: Assay 98–102%, total impurities ≤1.0%, individual impurity ≤0.5%, если это применимо к типу утилиты.
9. Для биопрепаратов и mAb-like продуктов должны учитываться агрегаты, стерильность и эндотоксины, если такие параметры релевантны назначению утилиты.
10. Если параметр может приходить в разных единицах, единица должна быть отдельным входным полем или явно отражаться в имени поля input.csv.

Входной CSV

BatchNumber,ProductName,TargetType,Urea_Linkage_Intact_Percent,Peptide_Oxidation_Percent,Kd_nM,Bmax_fmol_mg,IC50_nM,Free_Ligand_Percent,Hydrolysis_Product_Percent,Min_Binding_Percent
RPH-MAP-2026-001,Lu-177-PSMA-617,PSMA,99.5,0.1,2.5,150.0,3.0,0.5,0.2,90.0
RPH-MAP-2026-002,Lu-177-DOTATATE,SSTR,99.0,0.5,1.8,200.0,2.0,0.3,0.1,90.0
RPH-MAP-2026-003,Lu-177-PSMA-617 (Degraded),PSMA,92.0,0.2,15.0,140.0,12.0,1.5,1.2,90.0

Поля input.csv

Описание утилиты

PSMA/SSTR Radioligand Map Utility — Утилита картирования радиолигандов PSMA/SSTR

PSMA/SSTR Radioligand Map Utility — Утилита картирования радиолигандов PSMA/SSTR

ℹ️ Утилита создает комплексную карту качества для таргетных препаратов:
• Структурная целостность (мочевинная связь/окисление)
• Аффинность связывания (Kd, IC50)
• Примеси свободного лиганда и гидролиза
• Относительная потенция

⚠️ КРИТИЧНО: Свободный лиганд конкурирует с препаратом за рецепторы!
Деградация мочевины в PSMA-лигандах резко снижает эффективность.

Использование:
PSMASSTRRadioligandMapUtility.exe → демо-режим (вывод в консоль)
PSMASSTRRadioligandMapUtility.exe input.csv output.json → оценка ваших данных

Формат input.csv:
BatchNumber,ProductName,TargetType,Urea_Linkage_Intact_Percent,Peptide_Oxidation_Percent,Kd_nM,Bmax_fmol_mg,IC50_nM,Free_Ligand_Percent,Hydrolysis_Product_Percent,Min_Binding_Percent

Пример:
RPH-MAP-2026-001,Lu-177-PSMA-617,PSMA,99.5,0.1,2.5,150.0,3.0,0.5,0.2,90.0

— ЗАЧЕМ ЭТО НУЖНО?
Картирование радиолигандов критично для тераностики (Novartis, AAA):
• PSMA-лиганды содержат мочевинную группу (Glu-CO-Lys), которая чувствительна к гидролизу
• SSTR-лиганды (октреотат) содержат остатки триптофана, склонные к окислению
• Свободный (нерадиоактивный) лиганд конкурирует с препаратом за рецепторы, снижая контраст ПЭТ и эффективность терапии
• Высокая аффинность (низкий Kd) необходима для захвата мишени при низких концентрациях препарата

⚠️ КРИТИЧЕСКИ ВАЖНО:
• Целостность мочевинной связи (PSMA) ≥98%
• Окисление пептида (SSTR) ≤2%
• Kd ≤10 нМ — стандарт высокой аффинности
• Свободный лиганд ≤2% — минимизация конкуренции
• Продукты гидролиза ≤1% — контроль деградации

Ключевые особенности утилиты:
• Специфические проверки для разных типов мишеней (PSMA vs SSTR)
• Интеграция структурных (HPLC/MS) и функциональных (Bioassay) данных
• Оценка риска конкуренции со стороны свободного лиганда
• Контроль специфических путей деградации

Критические параметры:
• Structural Integrity: ≥98%
• Kd: ≤10 nM
• Free Ligand: ≤2%
• Hydrolysis Products: ≤1%

💡 Советы по использованию:
1. Используйте LC-MS для точной идентификации продуктов гидролиза мочевины
2. Проводите тесты на связывание с клеточными линиями LNCaP (PSMA) или AR42J (SSTR)
3. Контролируйте уровень свободного лиганда методом UV-детекции в ВЭЖХ
4. Для PSMA-препаратов избегайте длительного хранения в водных растворах без стабилизаторов
5. Сравнивайте профиль примесей с референсным стандартом для каждой серии синтеза

⚠️ Особенность: В отличие от обычных радиопрепаратов, где важна только радиохимическая чистота, для лигандов критична биологическая специфичность. Даже малая доля деградированного продукта может иметь совершенно другое распределение в организме. Утилита помогает создать "паспорт" качества, учитывающий эти нюансы.

Трассируемость и ограничения

• URS используется как исходный документ для functional specification, CSV review и последующей CSV/validation работы.
• Документ не является заменой утверждённой фармакопейной монографии, валидированного метода или внутренней спецификации продукта.
• Для product-specific лимитов приоритет имеет утверждённая спецификация заказчика.

Функциональная спецификация описывает поведение автономной консольной утилиты FUZKK, формат входных данных, алгоритм оценки и структуру выходного JSON.

Функциональный поток

1. Main() проверяет количество аргументов.
2. Если аргументов нет: PrintHello() выводит описание и встроенный пример input.csv, затем RunDemoEvaluation() выполняет Evaluate() по GetDemoData() и печатает demo JSON.
3. Если передано два аргумента: RunWithFiles(input.csv, output.json) читает CSV, выполняет Evaluate() по каждой строке и записывает LabWare-compatible JSON.
4. LoadData() использует CultureInfo.InvariantCulture и не должен вызываться в no-args режиме.
5. Evaluate() возвращает именованный кортеж с BatchNumber, ProductName, Parameters, CriticalFailCount, WarningCount, Recommendation и RecommendationEN.
6. GetIssues() формирует сообщения для ErrorMessage при WARNING/FAIL.

Правила оценки

• PASS: CriticalFailCount = 0 и WarningCount = 0.
• WARNING: CriticalFailCount = 0 и WarningCount > 0.
• FAIL: CriticalFailCount > 0.
• ERROR: исключение при чтении или обработке данных.
• ErrorMessage остаётся пустым при PASS.
• Лимиты зашиты в Program.cs; внешняя конфигурация лимитов не требуется.

Ввод и поля

BatchNumber,ProductName,TargetType,Urea_Linkage_Intact_Percent,Peptide_Oxidation_Percent,Kd_nM,Bmax_fmol_mg,IC50_nM,Free_Ligand_Percent,Hydrolysis_Product_Percent,Min_Binding_Percent
RPH-MAP-2026-001,Lu-177-PSMA-617,PSMA,99.5,0.1,2.5,150.0,3.0,0.5,0.2,90.0
RPH-MAP-2026-002,Lu-177-DOTATATE,SSTR,99.0,0.5,1.8,200.0,2.0,0.3,0.1,90.0
RPH-MAP-2026-003,Lu-177-PSMA-617 (Degraded),PSMA,92.0,0.2,15.0,140.0,12.0,1.5,1.2,90.0

Выходной JSON

{
  "Header": {
    "UtilityName": "PSMA_SSTR_Radioligand_Map_Utility",
    "Version": "1.0.0",
    "Timestamp": "UTC",
    "InstrumentID": "FUZKK-QC-WORKSTATION",
    "OperatorID": "Admin"
  },
  "Samples": [
    {
      "SampleID": "from BatchNumber",
      "BatchNumber": "from CSV",
      "ProductName": "from CSV",
      "TestName": "utility-specific test",
      "AnalysisCode": "utility-specific code",
      "Status": "PASS | WARNING | FAIL | ERROR",
      "StatusCode": "1 | 2 | 0 | -1",
      "ErrorMessage": "",
      "Description": "Russian recommendation",
      "DescriptionEN": "English recommendation",
      "Results": [
        {
          "ParameterName": "parameter",
          "ResultValue": 0.0,
          "UnitOfMeasure": "unit",
          "SpecificationLimit": "limit",
          "IsWithinSpec": true
        }
      ]
    }
  ]
}