Назначение

Определить пользовательские требования к автономной FUZKK-утилите, которая принимает CSV-файл лабораторных данных, выполняет проверку по зашитым в код правилам и формирует LabWare-compatible JSON.

Область применения

Утилита предназначена для предварительной QC/QA-оценки, интеграционного тестирования, LIMS/LabWare flow и подготовки evidence trail. Окончательное решение остаётся за валидированной процедурой лаборатории и ответственным персоналом.

Пользователи

QC analyst, QA reviewer, CSV/validation engineer, LIMS/LabWare integration engineer, responsible laboratory specialist.

Пользовательские требования

1. Утилита должна запускаться без параметров и выводить самоописание, пример input.csv из GetDemoData() и demo evaluation для встроенного набора данных.
2. Утилита должна запускаться с двумя параметрами: input.csv output.json.
3. Утилита не должна читать input.csv и не должна писать output.json при запуске без параметров.
4. CSV должен читаться с CultureInfo.InvariantCulture для числовых значений.
5. Результат должен формироваться в LabWare-compatible JSON с Header, Samples, Results, Status, StatusCode, ErrorMessage, Description и DescriptionEN.
6. При PASS поле ErrorMessage должно быть пустой строкой.
7. Зашитые лимиты должны следовать приоритету: Ph. Eur. → British Pharmacopoeia / UK implementation → ЕАЭС / региональные требования → EMA/ICH/EU guidance → USP fallback.
8. Если точная монография неизвестна, применяются строгие стандартные API-лимиты: Assay 98–102%, total impurities ≤1.0%, individual impurity ≤0.5%, если это применимо к типу утилиты.
9. Для биопрепаратов и mAb-like продуктов должны учитываться агрегаты, стерильность и эндотоксины, если такие параметры релевантны назначению утилиты.
10. Если параметр может приходить в разных единицах, единица должна быть отдельным входным полем или явно отражаться в имени поля input.csv.

Входной CSV

BatchNumber,ProductName,Monomer_Percent,HMW_Aggregates_Percent,LMW_Fragments_Percent,Mw_Monomer_kDa,Rg_Monomer_nm,Turbidity_NTU,VisualInspection_Score,StressCondition
PEP-AGG-2026-001,Semaglutide API,99.2,0.3,0.5,4.1,1.2,1.5,1.0,None
PEP-AGG-2026-002,Liraglutide Bulk,98.5,0.8,0.7,3.7,1.1,2.0,1.0,Thermal
PEP-AGG-2026-003,Tirzepatide API,97.0,2.5,0.5,4.8,1.4,8.5,3.0,Freeze-Thaw

Поля input.csv

Описание утилиты

Peptide Aggregation SEC-MALS Checker — Контроль агрегации пептидов (SEC-MALS)

Peptide Aggregation SEC-MALS Checker — Контроль агрегации пептидов (SEC-MALS)

ℹ️ Утилита анализирует данные SEC-MALS для пептидов:
• Чистота мономера (≥98.0%)
• Высокомолекулярные агрегаты (≤1.0%)
• Низкомолекулярные фрагменты (≤1.0%)
• Молекулярная масса (MALS)
• Мутность и визуальная чистота

⚠️ КРИТИЧНО: Агрегаты пептидов вызывают иммунный ответ!
GLP-1 аналоги склонны к образованию фибрилл при стрессе.

Использование:
PeptideAggregationSECMALSChecker.exe → демо-режим (вывод в консоль)
PeptideAggregationSECMALSChecker.exe input.csv output.json → оценка ваших данных

Формат input.csv:
BatchNumber,ProductName,Monomer_Percent,HMW_Aggregates_Percent,LMW_Fragments_Percent,Mw_Monomer_kDa,Rg_Monomer_nm,Turbidity_NTU,VisualInspection_Score,StressCondition

Пример:
PEP-AGG-2026-001,Semaglutide API,99.2,0.3,0.5,4.1,1.2,1.5,1.0,None

— ЗАЧЕМ ЭТО НУЖНО?
Контроль агрегации критичен для пептидных препаратов (Novo Nordisk, Eli Lilly, Gan & Lee):
• Пептиды склонны к самоассоциации и образованию фибрилл (амилоидов)
• Агрегаты могут вызывать нежелательный иммунный ответ (ADA) у пациентов
• SEC-MALS позволяет точно определить молекулярную массу и размер агрегатов без калибровки по стандартам
• Важно для оценки стабильности при хранении и транспортировке (термический шок, заморозка)

⚠️ КРИТИЧЕСКИ ВАЖНО:
• Мономер ≥98.0% — обеспечивает точность дозирования
• HMW Агрегаты ≤1.0% — строгий лимит безопасности
• LMW Фрагменты ≤1.0% — контроль химической деградации
• Мутность ≤5.0 NTU — ранний индикатор преципитации
• Визуальная чистота — обязательное требование для инъекционных форм

Ключевые особенности утилиты:
• Комбинированный анализ SEC (разделение) и MALS (детекция массы)
• Оценка риска иммуногенности через уровень агрегатов
• Мониторинг стабильности при стресс-тестах
• Поддержка различных пептидов (Семаглутид, Лираглутид, Тирзепатид)

Критические параметры:
• Мономер: ≥98.0%
• HMW Агрегаты: ≤1.0%
• LMW Фрагменты: ≤1.0%
• Мутность: ≤5.0 NTU
• Визуальный скор: 1 (Прозрачный)

💡 Советы по использованию:
1. Используйте колонки с малым объемом пор для лучшего разделения пептидов
2. MALS детектор позволяет отличить димеры от более крупных агрегатов
3. Сравнивайте профили до и после стресс-тестов (заморозка/оттаивание, встряхивание)
4. Высокая мутность при низком уровне агрегатов по SEC может указывать на крупные нерастворимые частицы
5. Для GLP-1 аналогов особенно важен контроль образования фибрилл при длительном хранении

⚠️ Особенность: В отличие от белков, пептиды могут образовывать специфические структуры (фибриллы), которые трудно обнаружить обычным UV-детектором. MALS предоставляет абсолютные данные по массе, что критично для подтверждения природы пиков агрегации.

Трассируемость и ограничения

• URS используется как исходный документ для functional specification, CSV review и последующей CSV/validation работы.
• Документ не является заменой утверждённой фармакопейной монографии, валидированного метода или внутренней спецификации продукта.
• Для product-specific лимитов приоритет имеет утверждённая спецификация заказчика.

Функциональная спецификация описывает поведение автономной консольной утилиты FUZKK, формат входных данных, алгоритм оценки и структуру выходного JSON.

Функциональный поток

1. Main() проверяет количество аргументов.
2. Если аргументов нет: PrintHello() выводит описание и встроенный пример input.csv, затем RunDemoEvaluation() выполняет Evaluate() по GetDemoData() и печатает demo JSON.
3. Если передано два аргумента: RunWithFiles(input.csv, output.json) читает CSV, выполняет Evaluate() по каждой строке и записывает LabWare-compatible JSON.
4. LoadData() использует CultureInfo.InvariantCulture и не должен вызываться в no-args режиме.
5. Evaluate() возвращает именованный кортеж с BatchNumber, ProductName, Parameters, CriticalFailCount, WarningCount, Recommendation и RecommendationEN.
6. GetIssues() формирует сообщения для ErrorMessage при WARNING/FAIL.

Правила оценки

• PASS: CriticalFailCount = 0 и WarningCount = 0.
• WARNING: CriticalFailCount = 0 и WarningCount > 0.
• FAIL: CriticalFailCount > 0.
• ERROR: исключение при чтении или обработке данных.
• ErrorMessage остаётся пустым при PASS.
• Лимиты зашиты в Program.cs; внешняя конфигурация лимитов не требуется.

Ввод и поля

BatchNumber,ProductName,Monomer_Percent,HMW_Aggregates_Percent,LMW_Fragments_Percent,Mw_Monomer_kDa,Rg_Monomer_nm,Turbidity_NTU,VisualInspection_Score,StressCondition
PEP-AGG-2026-001,Semaglutide API,99.2,0.3,0.5,4.1,1.2,1.5,1.0,None
PEP-AGG-2026-002,Liraglutide Bulk,98.5,0.8,0.7,3.7,1.1,2.0,1.0,Thermal
PEP-AGG-2026-003,Tirzepatide API,97.0,2.5,0.5,4.8,1.4,8.5,3.0,Freeze-Thaw

Выходной JSON

{
  "Header": {
    "UtilityName": "Peptide_Aggregation_SECMALS_Checker",
    "Version": "1.0.0",
    "Timestamp": "UTC",
    "InstrumentID": "FUZKK-QC-WORKSTATION",
    "OperatorID": "Admin"
  },
  "Samples": [
    {
      "SampleID": "from BatchNumber",
      "BatchNumber": "from CSV",
      "ProductName": "from CSV",
      "TestName": "utility-specific test",
      "AnalysisCode": "utility-specific code",
      "Status": "PASS | WARNING | FAIL | ERROR",
      "StatusCode": "1 | 2 | 0 | -1",
      "ErrorMessage": "",
      "Description": "Russian recommendation",
      "DescriptionEN": "English recommendation",
      "Results": [
        {
          "ParameterName": "parameter",
          "ResultValue": 0.0,
          "UnitOfMeasure": "unit",
          "SpecificationLimit": "limit",
          "IsWithinSpec": true
        }
      ]
    }
  ]
}