Назначение

Определить пользовательские требования к автономной FUZKK-утилите, которая принимает CSV-файл лабораторных данных, выполняет проверку по зашитым в код правилам и формирует LabWare-compatible JSON.

Область применения

Утилита предназначена для предварительной QC/QA-оценки, интеграционного тестирования, LIMS/LabWare flow и подготовки evidence trail. Окончательное решение остаётся за валидированной процедурой лаборатории и ответственным персоналом.

Пользователи

QC analyst, QA reviewer, CSV/validation engineer, LIMS/LabWare integration engineer, responsible laboratory specialist.

Пользовательские требования

1. Утилита должна запускаться без параметров и выводить самоописание, пример input.csv из GetDemoData() и demo evaluation для встроенного набора данных.
2. Утилита должна запускаться с двумя параметрами: input.csv output.json.
3. Утилита не должна читать input.csv и не должна писать output.json при запуске без параметров.
4. CSV должен читаться с CultureInfo.InvariantCulture для числовых значений.
5. Результат должен формироваться в LabWare-compatible JSON с Header, Samples, Results, Status, StatusCode, ErrorMessage, Description и DescriptionEN.
6. При PASS поле ErrorMessage должно быть пустой строкой.
7. Зашитые лимиты должны следовать приоритету: Ph. Eur. → British Pharmacopoeia / UK implementation → ЕАЭС / региональные требования → EMA/ICH/EU guidance → USP fallback.
8. Если точная монография неизвестна, применяются строгие стандартные API-лимиты: Assay 98–102%, total impurities ≤1.0%, individual impurity ≤0.5%, если это применимо к типу утилиты.
9. Для биопрепаратов и mAb-like продуктов должны учитываться агрегаты, стерильность и эндотоксины, если такие параметры релевантны назначению утилиты.
10. Если параметр может приходить в разных единицах, единица должна быть отдельным входным полем или явно отражаться в имени поля input.csv.

Входной CSV

BatchNumber,ProductName,Endotoxin_EU_ml,MaxDose_ml,K_Value,PatientWeight_kg,SterilityTest_Method,Growth_FTM,Growth_TSB,Incubation_Days,Bioburden_CFU_unit
EYE-SE-2026-001,Aflibercept Intravitreal,0.8,0.05,5.0,70.0,MembraneFiltration,NoGrowth,NoGrowth,14,2.0
EYE-SE-2026-002,Ranibizumab Solution,0.2,0.05,5.0,70.0,DirectInoculation,NoGrowth,NoGrowth,14,1.0
EYE-SE-2026-003,Faricimab IVT,15.0,0.05,5.0,70.0,MembraneFiltration,NoGrowth,NoGrowth,14,5.0

Поля input.csv

Описание утилиты

Ophthalmic Sterility & Endotoxin UltraChecker — Ультра-контроль стерильности и эндотоксинов для офтальмологии

Ophthalmic Sterility & Endotoxin UltraChecker — Ультра-контроль стерильности и эндотоксинов для офтальмологии

ℹ️ Утилита проверяет микробиологическую безопасность офтальмологических препаратов:
• Эндотоксины (строго <0.5 EU/доза)
• Стерильность (FTM/TSB, 14 дней)
• Биобурден (до стерилизации)

⚠️ КРИТИЧНО: Интравитреальная инъекция несет риск слепоты при заражении!
Эндотоксины вызывают тяжелое воспаление внутри глаза.

Использование:
OphthalmicSterilityEndotoxinUltraChecker.exe → демо-режим (вывод в консоль)
OphthalmicSterilityEndotoxinUltraChecker.exe input.csv output.json → оценка ваших данных

Формат input.csv:
BatchNumber,ProductName,Endotoxin_EU_ml,MaxDose_ml,K_Value,PatientWeight_kg,SterilityTest_Method,Growth_FTM,Growth_TSB,Incubation_Days,Bioburden_CFU_unit

Пример:
EYE-SE-2026-001,Aflibercept Intravitreal,0.8,0.05,5.0,70.0,MembraneFiltration,NoGrowth,NoGrowth,14,2.0

— ЗАЧЕМ ЭТО НУЖНО?
Микробиологический контроль критичен для интравитреальных препаратов (Roche, Novartis, Kanghong):
• Глаз не имеет эффективной иммунной защиты против бактерий по сравнению с другими органами
• Инфекция (эндофтальмит) может привести к необратимой потере зрения за 24-48 часов
• Эндотоксины (липополисахариды грамотрицательных бактерий) вызывают стерильное воспаление, отек и боль
• Малый объем дозы (0.05 мл) означает, что даже низкая концентрация эндотоксина в растворе дает значительную нагрузку на глаз

⚠️ КРИТИЧЕСКИ ВАЖНО:
• Эндотоксины <0.5 EU на дозу (внутренний строгий стандарт, хотя USP позволяет больше)
• Стерильность: Абсолютное отсутствие роста в FTM и TSB средах
• Инкубация: Минимум 14 дней для выявления медленно растущих организмов
• Биобурден: Должен быть минимальным (<10 КОЕ) перед финальной фильтрацией
• Метод LAL: Должен быть валидирован на отсутствие интерференции с препаратом

Ключевые особенности утилиты:
• Расчет лимита эндотоксинов с учетом малой дозы
• Двойной контроль стерильности (FTM + TSB)
• Мониторинг биобурдена как предиктора качества стерилизации
• Строгие внутренние лимиты для офтальмологии

Критические параметры:
• Эндотоксины: <0.5 EU/доза
• Стерильность: Отрицательно (No Growth)
• Биобурден: ≤10 КОЕ/ед.

💡 Советы по использованию:
1. Используйте метод мембранной фильтрации для больших объемов, если возможно
2. Проводите тест на интерференцию (Negative Product Control) для каждого нового препарата
3. Контролируйте качество воды для инъекций (WFI) как основного источника эндотоксинов
4. При положительном результате стерильности немедленно запускайте расследование (OOS)
5. Для биофармацевтических препаратов учитывайте возможность ингибирования LAL-реакции самим белком

⚠️ Особенность: В офтальмологии понятие "пирогенность" заменяется на "воспалительный потенциал". Даже неживые бактериальные остатки (эндотоксины) могут вызвать разрушительную реакцию в стекловидном теле. Утилита применяет ультра-строгие лимиты, превышающие общие требования фармакопей для парентеральных форм.

Трассируемость и ограничения

• URS используется как исходный документ для functional specification, CSV review и последующей CSV/validation работы.
• Документ не является заменой утверждённой фармакопейной монографии, валидированного метода или внутренней спецификации продукта.
• Для product-specific лимитов приоритет имеет утверждённая спецификация заказчика.

Функциональная спецификация описывает поведение автономной консольной утилиты FUZKK, формат входных данных, алгоритм оценки и структуру выходного JSON.

Функциональный поток

1. Main() проверяет количество аргументов.
2. Если аргументов нет: PrintHello() выводит описание и встроенный пример input.csv, затем RunDemoEvaluation() выполняет Evaluate() по GetDemoData() и печатает demo JSON.
3. Если передано два аргумента: RunWithFiles(input.csv, output.json) читает CSV, выполняет Evaluate() по каждой строке и записывает LabWare-compatible JSON.
4. LoadData() использует CultureInfo.InvariantCulture и не должен вызываться в no-args режиме.
5. Evaluate() возвращает именованный кортеж с BatchNumber, ProductName, Parameters, CriticalFailCount, WarningCount, Recommendation и RecommendationEN.
6. GetIssues() формирует сообщения для ErrorMessage при WARNING/FAIL.

Правила оценки

• PASS: CriticalFailCount = 0 и WarningCount = 0.
• WARNING: CriticalFailCount = 0 и WarningCount > 0.
• FAIL: CriticalFailCount > 0.
• ERROR: исключение при чтении или обработке данных.
• ErrorMessage остаётся пустым при PASS.
• Лимиты зашиты в Program.cs; внешняя конфигурация лимитов не требуется.

Ввод и поля

BatchNumber,ProductName,Endotoxin_EU_ml,MaxDose_ml,K_Value,PatientWeight_kg,SterilityTest_Method,Growth_FTM,Growth_TSB,Incubation_Days,Bioburden_CFU_unit
EYE-SE-2026-001,Aflibercept Intravitreal,0.8,0.05,5.0,70.0,MembraneFiltration,NoGrowth,NoGrowth,14,2.0
EYE-SE-2026-002,Ranibizumab Solution,0.2,0.05,5.0,70.0,DirectInoculation,NoGrowth,NoGrowth,14,1.0
EYE-SE-2026-003,Faricimab IVT,15.0,0.05,5.0,70.0,MembraneFiltration,NoGrowth,NoGrowth,14,5.0

Выходной JSON

{
  "Header": {
    "UtilityName": "Ophthalmic_Sterility_Endotoxin_UltraChecker",
    "Version": "1.0.0",
    "Timestamp": "UTC",
    "InstrumentID": "FUZKK-QC-WORKSTATION",
    "OperatorID": "Admin"
  },
  "Samples": [
    {
      "SampleID": "from BatchNumber",
      "BatchNumber": "from CSV",
      "ProductName": "from CSV",
      "TestName": "utility-specific test",
      "AnalysisCode": "utility-specific code",
      "Status": "PASS | WARNING | FAIL | ERROR",
      "StatusCode": "1 | 2 | 0 | -1",
      "ErrorMessage": "",
      "Description": "Russian recommendation",
      "DescriptionEN": "English recommendation",
      "Results": [
        {
          "ParameterName": "parameter",
          "ResultValue": 0.0,
          "UnitOfMeasure": "unit",
          "SpecificationLimit": "limit",
          "IsWithinSpec": true
        }
      ]
    }
  ]
}