Назначение

Определить пользовательские требования к автономной FUZKK-утилите, которая принимает CSV-файл лабораторных данных, выполняет проверку по зашитым в код правилам и формирует LabWare-compatible JSON.

Область применения

Утилита предназначена для предварительной QC/QA-оценки, интеграционного тестирования, LIMS/LabWare flow и подготовки evidence trail. Окончательное решение остаётся за валидированной процедурой лаборатории и ответственным персоналом.

Пользователи

QC analyst, QA reviewer, CSV/validation engineer, LIMS/LabWare integration engineer, responsible laboratory specialist.

Пользовательские требования

1. Утилита должна запускаться без параметров и выводить самоописание, пример input.csv из GetDemoData() и demo evaluation для встроенного набора данных.
2. Утилита должна запускаться с двумя параметрами: input.csv output.json.
3. Утилита не должна читать input.csv и не должна писать output.json при запуске без параметров.
4. CSV должен читаться с CultureInfo.InvariantCulture для числовых значений.
5. Результат должен формироваться в LabWare-compatible JSON с Header, Samples, Results, Status, StatusCode, ErrorMessage, Description и DescriptionEN.
6. При PASS поле ErrorMessage должно быть пустой строкой.
7. Зашитые лимиты должны следовать приоритету: Ph. Eur. → British Pharmacopoeia / UK implementation → ЕАЭС / региональные требования → EMA/ICH/EU guidance → USP fallback.
8. Если точная монография неизвестна, применяются строгие стандартные API-лимиты: Assay 98–102%, total impurities ≤1.0%, individual impurity ≤0.5%, если это применимо к типу утилиты.
9. Для биопрепаратов и mAb-like продуктов должны учитываться агрегаты, стерильность и эндотоксины, если такие параметры релевантны назначению утилиты.
10. Если параметр может приходить в разных единицах, единица должна быть отдельным входным полем или явно отражаться в имени поля input.csv.

Входной CSV

BatchNumber,ProductName,Isotope,Intact_Complex_Percent,Free_Metal_Percent,Colloidal_Form_Percent,Challenge_Type,Incubation_Time_Hours,Temperature_C,Min_Intact_Percent
RPH-STAB-2026-001,Cu-64-DOTA-TATE,Cu-64,98.5,1.0,0.5,Human Serum,24.0,37.0,95.0
RPH-STAB-2026-002,Al[18F]F-PSMA,F-18,99.2,0.5,0.0,Saline,4.0,25.0,95.0
RPH-STAB-2026-003,Cu-64-SarAr-PEG,Cu-64,92.0,6.0,2.0,EDTA Challenge,2.0,37.0,95.0

Поля input.csv

Описание утилиты

Cu-64/F-18 Chelator Stability Monitor — Монитор стабильности хелаторов Cu-64/F-18

Cu-64/F-18 Chelator Stability Monitor — Монитор стабильности хелаторов Cu-64/F-18

ℹ️ Утилита оценивает устойчивость радиофармпрепарата к распаду:
• % целостного комплекса (≥95%)
• % свободного изотопа (≤2%)
• % коллоидной формы (≤1%)
• Тесты в сыворотке/EDTA

⚠️ КРИТИЧНО: Cu-64 склонен к трансхелации на белки крови!
Нестабильный хелат ведет к накоплению в печени и почках.

Использование:
Cu64F18ChelatorStabilityMonitor.exe → демо-режим (вывод в консоль)
Cu64F18ChelatorStabilityMonitor.exe input.csv output.json → оценка ваших данных

Формат input.csv:
BatchNumber,ProductName,Isotope,Intact_Complex_Percent,Free_Metal_Percent,Colloidal_Form_Percent,Challenge_Type,Incubation_Time_Hours,Temperature_C,Min_Intact_Percent

Пример:
RPH-STAB-2026-001,Cu-64-DOTA-TATE,Cu-64,98.5,1.0,0.5,Human Serum,24.0,37.0,95.0

— ЗАЧЕМ ЭТО НУЖНО?
Контроль стабильности хелатов критичен для тераностики (Novartis, Bayer):
• Cu-64 имеет период полураспада 12.7 ч, что требует высокой стабильности in vivo
• Ион меди легко замещается белками сыворотки (трансхелация), если хелат слабый
• Для F-18 новые методы связывания (Al[18F]F, ковалентные связи) также требуют проверки на гидролиз
• Нестабильность приводит к ложному сигналу на ПЭТ и токсичности для здоровых органов

⚠️ КРИТИЧЕСКИ ВАЖНО:
• Целостность комплекса ≥95% после инкубации в сыворотке или с конкурентом (EDTA)
• Свободный изотоп ≤2% — индикатор диссоциации
• Коллоидная форма ≤1% — особенно важно для Cu-64 при нейтральном pH
• Тесты должны имитировать физиологические условия (37°C, pH 7.4)

Ключевые особенности утилиты:
• Оценка устойчивости к трансхелации (serum challenge)
• Оценка устойчивости к конкуренции (EDTA challenge)
• Контроль образования коллоидов
• Поддержка различных изотопов (Cu-64, F-18) и хелаторов (DOTA, NOTA, SarAr)

Критические параметры:
• Intact Complex: ≥95%
• Free Isotope: ≤2%
• Colloidal Form: ≤1%

💡 Советы по использованию:
1. Используйте человеческую сыворотку для наиболее релевантных результатов
2. Проводите тесты на разных временных точках (1ч, 4ч, 24ч)
3. Для Cu-64 обязательно проверяйте образование коллоидов при разбавлении
4. Сравнивайте разные хелаторы (например, DOTA vs SarAr) для выбора оптимального
5. Учитывайте, что стабильность in vitro не всегда гарантирует стабильность in vivo, но является необходимым условием

⚠️ Особенность: В отличие от Lu-177 (который очень прочно связывается с DOTA), медь и алюминий требуют более тщательного подбора лигандов. Утилита помогает выявить слабые места в химической структуре препарата до начала клинических испытаний.

Трассируемость и ограничения

• URS используется как исходный документ для functional specification, CSV review и последующей CSV/validation работы.
• Документ не является заменой утверждённой фармакопейной монографии, валидированного метода или внутренней спецификации продукта.
• Для product-specific лимитов приоритет имеет утверждённая спецификация заказчика.

Функциональная спецификация описывает поведение автономной консольной утилиты FUZKK, формат входных данных, алгоритм оценки и структуру выходного JSON.

Функциональный поток

1. Main() проверяет количество аргументов.
2. Если аргументов нет: PrintHello() выводит описание и встроенный пример input.csv, затем RunDemoEvaluation() выполняет Evaluate() по GetDemoData() и печатает demo JSON.
3. Если передано два аргумента: RunWithFiles(input.csv, output.json) читает CSV, выполняет Evaluate() по каждой строке и записывает LabWare-compatible JSON.
4. LoadData() использует CultureInfo.InvariantCulture и не должен вызываться в no-args режиме.
5. Evaluate() возвращает именованный кортеж с BatchNumber, ProductName, Parameters, CriticalFailCount, WarningCount, Recommendation и RecommendationEN.
6. GetIssues() формирует сообщения для ErrorMessage при WARNING/FAIL.

Правила оценки

• PASS: CriticalFailCount = 0 и WarningCount = 0.
• WARNING: CriticalFailCount = 0 и WarningCount > 0.
• FAIL: CriticalFailCount > 0.
• ERROR: исключение при чтении или обработке данных.
• ErrorMessage остаётся пустым при PASS.
• Лимиты зашиты в Program.cs; внешняя конфигурация лимитов не требуется.

Ввод и поля

BatchNumber,ProductName,Isotope,Intact_Complex_Percent,Free_Metal_Percent,Colloidal_Form_Percent,Challenge_Type,Incubation_Time_Hours,Temperature_C,Min_Intact_Percent
RPH-STAB-2026-001,Cu-64-DOTA-TATE,Cu-64,98.5,1.0,0.5,Human Serum,24.0,37.0,95.0
RPH-STAB-2026-002,Al[18F]F-PSMA,F-18,99.2,0.5,0.0,Saline,4.0,25.0,95.0
RPH-STAB-2026-003,Cu-64-SarAr-PEG,Cu-64,92.0,6.0,2.0,EDTA Challenge,2.0,37.0,95.0

Выходной JSON

{
  "Header": {
    "UtilityName": "Cu64_F18_Chelator_Stability_Monitor",
    "Version": "1.0.0",
    "Timestamp": "UTC",
    "InstrumentID": "FUZKK-QC-WORKSTATION",
    "OperatorID": "Admin"
  },
  "Samples": [
    {
      "SampleID": "from BatchNumber",
      "BatchNumber": "from CSV",
      "ProductName": "from CSV",
      "TestName": "utility-specific test",
      "AnalysisCode": "utility-specific code",
      "Status": "PASS | WARNING | FAIL | ERROR",
      "StatusCode": "1 | 2 | 0 | -1",
      "ErrorMessage": "",
      "Description": "Russian recommendation",
      "DescriptionEN": "English recommendation",
      "Results": [
        {
          "ParameterName": "parameter",
          "ResultValue": 0.0,
          "UnitOfMeasure": "unit",
          "SpecificationLimit": "limit",
          "IsWithinSpec": true
        }
      ]
    }
  ]
}