Назначение

Определить пользовательские требования к автономной FUZKK-утилите, которая принимает CSV-файл лабораторных данных, выполняет проверку по зашитым в код правилам и формирует LabWare-compatible JSON.

Область применения

Утилита предназначена для предварительной QC/QA-оценки, интеграционного тестирования, LIMS/LabWare flow и подготовки evidence trail. Окончательное решение остаётся за валидированной процедурой лаборатории и ответственным персоналом.

Пользователи

QC analyst, QA reviewer, CSV/validation engineer, LIMS/LabWare integration engineer, responsible laboratory specialist.

Пользовательские требования

1. Утилита должна запускаться без параметров и выводить самоописание, пример input.csv из GetDemoData() и demo evaluation для встроенного набора данных.
2. Утилита должна запускаться с двумя параметрами: input.csv output.json.
3. Утилита не должна читать input.csv и не должна писать output.json при запуске без параметров.
4. CSV должен читаться с CultureInfo.InvariantCulture для числовых значений.
5. Результат должен формироваться в LabWare-compatible JSON с Header, Samples, Results, Status, StatusCode, ErrorMessage, Description и DescriptionEN.
6. При PASS поле ErrorMessage должно быть пустой строкой.
7. Зашитые лимиты должны следовать приоритету: Ph. Eur. → British Pharmacopoeia / UK implementation → ЕАЭС / региональные требования → EMA/ICH/EU guidance → USP fallback.
8. Если точная монография неизвестна, применяются строгие стандартные API-лимиты: Assay 98–102%, total impurities ≤1.0%, individual impurity ≤0.5%, если это применимо к типу утилиты.
9. Для биопрепаратов и mAb-like продуктов должны учитываться агрегаты, стерильность и эндотоксины, если такие параметры релевантны назначению утилиты.
10. Если параметр может приходить в разных единицах, единица должна быть отдельным входным полем или явно отражаться в имени поля input.csv.

Входной CSV

BatchNumber,ProductName,Thrombin_Activity_U_ml,PKA_Activity_U_ml,Factor_VIII_Inhibitor_BU_ml,Factor_IX_Inhibitor_BU_ml,APTT_sec,PT_sec,Max_Allowed_Thrombin,Max_Allowed_PKA
COAG-INH-2026-001,Human Albumin 20%,0.05,15.0,0.0,0.0,30.0,12.0,0.1,35.0
COAG-INH-2026-002,Factor VIII Concentrate,0.0,5.0,0.2,0.0,28.0,11.5,0.0,20.0
COAG-INH-2026-003,vWF/FVIII Complex,0.02,10.0,0.1,0.0,29.0,12.0,0.05,25.0

Поля input.csv

Описание утилиты

Coagulation Factor Inhibitor Screen — Скрининг ингибиторов факторов свертывания препаратов плазмы

Coagulation Factor Inhibitor Screen — Скрининг ингибиторов факторов свертывания препаратов плазмы

ℹ️ Утилита проверяет наличие прокоагулянтов и ингибиторов:
• Активность тромбина (строго <0.1 U/mL для альбумина)
• PKA (Prekallikrein Activator)
• Ингибиторы к FVIII и FIX (Bethesda Units)
• АПТВ (скрининговый тест)

⚠️ КРИТИЧНО: Тромбин в альбумине может вызвать ДВС-синдром!
PKA вызывает гипотензию и ангионевротический отек.

Использование:
CoagulationFactorInhibitorScreen.exe → демо-режим (вывод в консоль)
CoagulationFactorInhibitorScreen.exe input.csv output.json → оценка ваших данных

Формат input.csv:
BatchNumber,ProductName,Thrombin_Activity_U_ml,PKA_Activity_U_ml,Factor_VIII_Inhibitor_BU_ml,Factor_IX_Inhibitor_BU_ml,APTT_sec,PT_sec,Max_Allowed_Thrombin,Max_Allowed_PKA

Пример:
COAG-INH-2026-001,Human Albumin 20%,0.05,15.0,0.0,0.0,30.0,12.0,0.1,35.0

— ЗАЧЕМ ЭТО НУЖНО?
Контроль ингибиторов и активаторов критичен для препаратов плазмы (CSL, Grifols, Octapharma):
• Следы тромбина в альбумине могут запустить каскад свертывания у пациента (ДВС-синдром)
• PKA (активатор прекалликреина) образуется при активации контактной системы и вызывает падение давления
• Препараты факторов свертывания не должны содержать ингибиторов, которые нейтрализуют эндогенные факторы пациента
• Фармакопеи требуют хромогенных тестов для обнаружения этих активностей

⚠️ КРИТИЧЕСКИ ВАЖНО:
• Тромбин: Недопустим или строго лимитирован (<0.1 U/mL)
• PKA: Лимит зависит от препарата, но обычно <35 U/mL
• Ингибиторы FVIII/FIX: <0.5 BU/mL (Bethesda Units)
• АПТВ: Должно быть в пределах нормы или корректироваться нормальной плазмой
• Отсутствие прокоагулянтной активности — гарантия безопасности

Ключевые особенности утилиты:
• Хромогенный анализ активности тромбина и PKA
• Скрининг на ингибиторы по методу Бетесды
• Оценка риска тромбоэмболических осложнений
• Контроль качества сырья и процесса фракционирования

Критические параметры:
• Тромбин: ≤0.1 U/mL (для альбумина)
• PKA: ≤35.0 U/mL
• Ингибиторы FVIII/FIX: ≤0.5 BU/mL
• АПТВ: В пределах нормы

💡 Советы по использованию:
1. Используйте специфические субстраты для тромбина и фактора Xa
2. Для PKA используйте тест на образование kallikrein
3. При подозрении на ингибиторы проводите тест смешивания (mixing study)
4. Контролируйте активность на каждом этапе очистки (особенно после ионообменной хроматографии)
5. Для альбумина тест на тромбин является обязательным для выпуска каждой партии

⚠️ Особенность: В отличие от вирусной безопасности, этот риск связан с биохимической активностью самого белка. Даже малейшая активация каскада свертывания в процессе производства может сделать препарат опасным. Утилита помогает выявить такие "спящие" угрозы.

Трассируемость и ограничения

• URS используется как исходный документ для functional specification, CSV review и последующей CSV/validation работы.
• Документ не является заменой утверждённой фармакопейной монографии, валидированного метода или внутренней спецификации продукта.
• Для product-specific лимитов приоритет имеет утверждённая спецификация заказчика.

Функциональная спецификация описывает поведение автономной консольной утилиты FUZKK, формат входных данных, алгоритм оценки и структуру выходного JSON.

Функциональный поток

1. Main() проверяет количество аргументов.
2. Если аргументов нет: PrintHello() выводит описание и встроенный пример input.csv, затем RunDemoEvaluation() выполняет Evaluate() по GetDemoData() и печатает demo JSON.
3. Если передано два аргумента: RunWithFiles(input.csv, output.json) читает CSV, выполняет Evaluate() по каждой строке и записывает LabWare-compatible JSON.
4. LoadData() использует CultureInfo.InvariantCulture и не должен вызываться в no-args режиме.
5. Evaluate() возвращает именованный кортеж с BatchNumber, ProductName, Parameters, CriticalFailCount, WarningCount, Recommendation и RecommendationEN.
6. GetIssues() формирует сообщения для ErrorMessage при WARNING/FAIL.

Правила оценки

• PASS: CriticalFailCount = 0 и WarningCount = 0.
• WARNING: CriticalFailCount = 0 и WarningCount > 0.
• FAIL: CriticalFailCount > 0.
• ERROR: исключение при чтении или обработке данных.
• ErrorMessage остаётся пустым при PASS.
• Лимиты зашиты в Program.cs; внешняя конфигурация лимитов не требуется.

Ввод и поля

BatchNumber,ProductName,Thrombin_Activity_U_ml,PKA_Activity_U_ml,Factor_VIII_Inhibitor_BU_ml,Factor_IX_Inhibitor_BU_ml,APTT_sec,PT_sec,Max_Allowed_Thrombin,Max_Allowed_PKA
COAG-INH-2026-001,Human Albumin 20%,0.05,15.0,0.0,0.0,30.0,12.0,0.1,35.0
COAG-INH-2026-002,Factor VIII Concentrate,0.0,5.0,0.2,0.0,28.0,11.5,0.0,20.0
COAG-INH-2026-003,vWF/FVIII Complex,0.02,10.0,0.1,0.0,29.0,12.0,0.05,25.0

Выходной JSON

{
  "Header": {
    "UtilityName": "Coagulation_Factor_Inhibitor_Screen",
    "Version": "1.0.0",
    "Timestamp": "UTC",
    "InstrumentID": "FUZKK-QC-WORKSTATION",
    "OperatorID": "Admin"
  },
  "Samples": [
    {
      "SampleID": "from BatchNumber",
      "BatchNumber": "from CSV",
      "ProductName": "from CSV",
      "TestName": "utility-specific test",
      "AnalysisCode": "utility-specific code",
      "Status": "PASS | WARNING | FAIL | ERROR",
      "StatusCode": "1 | 2 | 0 | -1",
      "ErrorMessage": "",
      "Description": "Russian recommendation",
      "DescriptionEN": "English recommendation",
      "Results": [
        {
          "ParameterName": "parameter",
          "ResultValue": 0.0,
          "UnitOfMeasure": "unit",
          "SpecificationLimit": "limit",
          "IsWithinSpec": true
        }
      ]
    }
  ]
}