Назначение

Определить пользовательские требования к автономной FUZKK-утилите, которая принимает CSV-файл лабораторных данных, выполняет проверку по зашитым в код правилам и формирует LabWare-compatible JSON.

Область применения

Утилита предназначена для предварительной QC/QA-оценки, интеграционного тестирования, LIMS/LabWare flow и подготовки evidence trail. Окончательное решение остаётся за валидированной процедурой лаборатории и ответственным персоналом.

Пользователи

QC analyst, QA reviewer, CSV/validation engineer, LIMS/LabWare integration engineer, responsible laboratory specialist.

Пользовательские требования

1. Утилита должна запускаться без параметров и выводить самоописание, пример input.csv из GetDemoData() и demo evaluation для встроенного набора данных.
2. Утилита должна запускаться с двумя параметрами: input.csv output.json.
3. Утилита не должна читать input.csv и не должна писать output.json при запуске без параметров.
4. CSV должен читаться с CultureInfo.InvariantCulture для числовых значений.
5. Результат должен формироваться в LabWare-compatible JSON с Header, Samples, Results, Status, StatusCode, ErrorMessage, Description и DescriptionEN.
6. При PASS поле ErrorMessage должно быть пустой строкой.
7. Зашитые лимиты должны следовать приоритету: Ph. Eur. → British Pharmacopoeia / UK implementation → ЕАЭС / региональные требования → EMA/ICH/EU guidance → USP fallback.
8. Если точная монография неизвестна, применяются строгие стандартные API-лимиты: Assay 98–102%, total impurities ≤1.0%, individual impurity ≤0.5%, если это применимо к типу утилиты.
9. Для биопрепаратов и mAb-like продуктов должны учитываться агрегаты, стерильность и эндотоксины, если такие параметры релевантны назначению утилиты.
10. Если параметр может приходить в разных единицах, единица должна быть отдельным входным полем или явно отражаться в имени поля input.csv.

Входной CSV

BatchNumber,ProductName,ACA_Value_CH50,C3a_Concentration_ng_ml,C4a_Concentration_ng_ml,Aggregates_Percent,Osmolality_mOsm_kg,Positive_Control_Result,Negative_Control_Result,CV_Percent
PLASMA-ACA-2026-001,IVIG 10% Liquid,25.0,45.0,30.0,0.8,300.0,90.0,5.0,6.5
PLASMA-ACA-2026-002,Albumin 20%,10.0,15.0,10.0,0.2,280.0,92.0,4.0,5.0
PLASMA-ACA-2026-003,Factor IX Concentrate,65.0,120.0,110.0,2.5,310.0,88.0,6.0,12.0

Поля input.csv

Описание утилиты

Anti-Complement Activity Assay Reviewer — Рецензент антикомплементарной активности препаратов плазмы

Anti-Complement Activity Assay Reviewer — Рецензент антикомплементарной активности препаратов плазмы

ℹ️ Утилита оценивает риск активации системы комплемента:
• Антикомплементарная активность (CH50)
• Уровень анафилатоксинов C3a и C4a
• Корреляция с агрегатами

⚠️ КРИТИЧНО: Высокая ACA вызывает анафилаксию и боль в спине!
Агрегаты IgG являются главным триггером активации комплемента.

Использование:
AntiComplementActivityAssayReviewer.exe → демо-режим (вывод в консоль)
AntiComplementActivityAssayReviewer.exe input.csv output.json → оценка ваших данных

Формат input.csv:
BatchNumber,ProductName,ACA_Value_CH50,C3a_Concentration_ng_ml,C4a_Concentration_ng_ml,Aggregates_Percent,Osmolality_mOsm_kg,Positive_Control_Result,Negative_Control_Result,CV_Percent

Пример:
PLASMA-ACA-2026-001,IVIG 10% Liquid,25.0,45.0,30.0,0.8,300.0,90.0,5.0,6.5

— ЗАЧЕМ ЭТО НУЖНО?
Контроль антикомплементарной активности (ACA) критичен для ВВИГ и альбумина (CSL, Grifols, Octapharma):
• Препараты плазмы могут содержать агрегаты белков, активирующие систему комплемента пациента
• Активация комплемента приводит к высвобождению анафилатоксинов (C3a, C4a, C5a)
• Клинические проявления: боль в спине, груди, гипотония, одышка, анафилактоидные реакции
• Фармакопеи (Ph.Eur., USP) устанавливают строгие лимиты на ACA для внутривенных иммуноглобулинов

⚠️ КРИТИЧЕСКИ ВАЖНО:
• ACA (CH50) ≤50 U/mL (или специфический % ингибирования) — стандарт безопасности
• C3a и C4a ≤100 нг/мл — маркеры отсутствия активной деградации комплемента в препарате
• Высокая корреляция с уровнем агрегатов (>1-2%)
• Низкая осмоляльность может усиливать активацию комплемента
• Тест должен быть валидирован с использованием положительных и отрицательных контролей

Ключевые особенности утилиты:
• Оценка риска побочных реакций при инфузии
• Мониторинг уровня анафилатоксинов
• Корреляционный анализ с данными по агрегации (SEC-HPLC)
• Контроль качества самого биоанализа

Критические параметры:
• ACA (CH50): ≤50 U/mL
• C3a: ≤100 нг/мл
• C4a: ≤100 нг/мл
• CV анализа: ≤15%

💡 Советы по использованию:
1. Используйте свежую сыворотку кролика или человека для теста на гемолиз (CH50)
2. Избегайте замораживания-оттаивания образцов перед тестом на C3a/C4a
3. Высокий уровень C4a указывает на активацию по классическому пути (часто из-за иммунных комплексов)
4. При высоком ACA проверьте процесс пастеризации и pH-инкубации
5. Сравнивайте результаты с референсными препаратами для калибровки

⚠️ Особенность: В отличие от стерильности, ACA является функциональным параметром безопасности. Даже стерильный препарат может быть опасен, если он содержит агрегаты, активирующие комплемент. Утилита помогает предотвратить выпуск партий, вызывающих тяжелые инфузионные реакции.

Трассируемость и ограничения

• URS используется как исходный документ для functional specification, CSV review и последующей CSV/validation работы.
• Документ не является заменой утверждённой фармакопейной монографии, валидированного метода или внутренней спецификации продукта.
• Для product-specific лимитов приоритет имеет утверждённая спецификация заказчика.

Функциональная спецификация описывает поведение автономной консольной утилиты FUZKK, формат входных данных, алгоритм оценки и структуру выходного JSON.

Функциональный поток

1. Main() проверяет количество аргументов.
2. Если аргументов нет: PrintHello() выводит описание и встроенный пример input.csv, затем RunDemoEvaluation() выполняет Evaluate() по GetDemoData() и печатает demo JSON.
3. Если передано два аргумента: RunWithFiles(input.csv, output.json) читает CSV, выполняет Evaluate() по каждой строке и записывает LabWare-compatible JSON.
4. LoadData() использует CultureInfo.InvariantCulture и не должен вызываться в no-args режиме.
5. Evaluate() возвращает именованный кортеж с BatchNumber, ProductName, Parameters, CriticalFailCount, WarningCount, Recommendation и RecommendationEN.
6. GetIssues() формирует сообщения для ErrorMessage при WARNING/FAIL.

Правила оценки

• PASS: CriticalFailCount = 0 и WarningCount = 0.
• WARNING: CriticalFailCount = 0 и WarningCount > 0.
• FAIL: CriticalFailCount > 0.
• ERROR: исключение при чтении или обработке данных.
• ErrorMessage остаётся пустым при PASS.
• Лимиты зашиты в Program.cs; внешняя конфигурация лимитов не требуется.

Ввод и поля

BatchNumber,ProductName,ACA_Value_CH50,C3a_Concentration_ng_ml,C4a_Concentration_ng_ml,Aggregates_Percent,Osmolality_mOsm_kg,Positive_Control_Result,Negative_Control_Result,CV_Percent
PLASMA-ACA-2026-001,IVIG 10% Liquid,25.0,45.0,30.0,0.8,300.0,90.0,5.0,6.5
PLASMA-ACA-2026-002,Albumin 20%,10.0,15.0,10.0,0.2,280.0,92.0,4.0,5.0
PLASMA-ACA-2026-003,Factor IX Concentrate,65.0,120.0,110.0,2.5,310.0,88.0,6.0,12.0

Выходной JSON

{
  "Header": {
    "UtilityName": "AntiComplement_Activity_Assay_Reviewer",
    "Version": "1.0.0",
    "Timestamp": "UTC",
    "InstrumentID": "FUZKK-QC-WORKSTATION",
    "OperatorID": "Admin"
  },
  "Samples": [
    {
      "SampleID": "from BatchNumber",
      "BatchNumber": "from CSV",
      "ProductName": "from CSV",
      "TestName": "utility-specific test",
      "AnalysisCode": "utility-specific code",
      "Status": "PASS | WARNING | FAIL | ERROR",
      "StatusCode": "1 | 2 | 0 | -1",
      "ErrorMessage": "",
      "Description": "Russian recommendation",
      "DescriptionEN": "English recommendation",
      "Results": [
        {
          "ParameterName": "parameter",
          "ResultValue": 0.0,
          "UnitOfMeasure": "unit",
          "SpecificationLimit": "limit",
          "IsWithinSpec": true
        }
      ]
    }
  ]
}