Назначение

Определить пользовательские требования к автономной FUZKK-утилите, которая принимает CSV-файл лабораторных данных, выполняет проверку по зашитым в код правилам и формирует LabWare-compatible JSON.

Область применения

Утилита предназначена для предварительной QC/QA-оценки, интеграционного тестирования, LIMS/LabWare flow и подготовки evidence trail. Окончательное решение остаётся за валидированной процедурой лаборатории и ответственным персоналом.

Пользователи

QC analyst, QA reviewer, CSV/validation engineer, LIMS/LabWare integration engineer, responsible laboratory specialist.

Пользовательские требования

1. Утилита должна запускаться без параметров и выводить самоописание, пример input.csv из GetDemoData() и demo evaluation для встроенного набора данных.
2. Утилита должна запускаться с двумя параметрами: input.csv output.json.
3. Утилита не должна читать input.csv и не должна писать output.json при запуске без параметров.
4. CSV должен читаться с CultureInfo.InvariantCulture для числовых значений.
5. Результат должен формироваться в LabWare-compatible JSON с Header, Samples, Results, Status, StatusCode, ErrorMessage, Description и DescriptionEN.
6. При PASS поле ErrorMessage должно быть пустой строкой.
7. Зашитые лимиты должны следовать приоритету: Ph. Eur. → British Pharmacopoeia / UK implementation → ЕАЭС / региональные требования → EMA/ICH/EU guidance → USP fallback.
8. Если точная монография неизвестна, применяются строгие стандартные API-лимиты: Assay 98–102%, total impurities ≤1.0%, individual impurity ≤0.5%, если это применимо к типу утилиты.
9. Для биопрепаратов и mAb-like продуктов должны учитываться агрегаты, стерильность и эндотоксины, если такие параметры релевантны назначению утилиты.
10. Если параметр может приходить в разных единицах, единица должна быть отдельным входным полем или явно отражаться в имени поля input.csv.

Входной CSV

BatchNumber,ADCName,AverageDAR,DAR_Heterogeneity_Index,Percent_DAR0,Percent_DAR2,Percent_DAR4,Percent_DAR6,Percent_DAR8Plus,HydrophobicityScore
ADC-DAR-2026-001,Trastuzumab-Deruxtecan,7.7,1.2,1.5,5.0,15.0,30.0,8.5,3.8
ADC-DAR-2026-002,Sacituzumab-Govitecan,7.6,1.3,2.0,6.0,14.0,28.0,9.0,3.5
ADC-DAR-2026-003,Polatuzumab-Vedotin,3.5,0.8,1.0,10.0,40.0,35.0,2.0,2.1

Поля input.csv

Описание утилиты

ADC Drug-Antibody Ratio Analyzer — Анализатор соотношения лекарство-антитело (DAR)

ADC Drug-Antibody Ratio Analyzer — Анализатор соотношения лекарство-антитело (DAR)

ℹ️ Утилита анализирует профиль нагрузки токсина на антитело:
• Средний DAR (целевое значение ±0.5)
• Индекс гетерогенности (≤1.5)
• Несвязанное антитело DAR0 (≤5%)
• Сверхвысокая нагрузка DAR8+ (≤10%)
• Оценка гидрофобности

⚠️ КРИТИЧНО: Широкое распределение DAR снижает воспроизводимость терапии!
DAR0 снижает эффективность, DAR8+ повышает токсичность.

Использование:
ADCDrugAntibodyRatioAnalyzer.exe → демо-режим (вывод в консоль)
ADCDrugAntibodyRatioAnalyzer.exe input.csv output.json → оценка ваших данных

Формат input.csv:
BatchNumber,ADCName,AverageDAR,DAR_Heterogeneity_Index,Percent_DAR0,Percent_DAR2,Percent_DAR4,Percent_DAR6,Percent_DAR8Plus,HydrophobicityScore

Пример:
ADC-DAR-2026-001,Trastuzumab-Deruxtecan,7.7,1.2,1.5,5.0,15.0,30.0,8.5,3.8

— ЗАЧЕМ ЭТО НУЖНО?
DAR (Drug-Antibody Ratio) — ключевой параметр качества ADC (Hengrui, BeiGene, Hansoh):
• Определяет баланс между эффективностью (больше токсина) и безопасностью/стабильностью (меньше токсина)
• Гетерогенность DAR (распределение 0-8) влияет на фармакокинетику и клиренс
• Высокий DAR (>8) часто приводит к быстрой элиминации из-за агрегации и захвата печенью
• Низкий DAR (<2) не обеспечивает терапевтического эффекта

⚠️ КРИТИЧЕСКИ ВАЖНО:
• Средний DAR должен соответствовать спецификации платформы (например, 3.5 для MMAE, 7.7 для DXd)
• Индекс гетерогенности ≤1.5 — обеспечивает воспроизводимость партии
• DAR0 (несвязанное антитело) ≤5% — иначе препарат конкурирует с активными формами за мишень
• DAR8+ (перенагруженные формы) ≤10% — основной источник агрегатов и токсичности
• Гидрофобность напрямую коррелирует с DAR: чем выше DAR, тем выше гидрофобность и риск клиренса

Ключевые особенности утилиты:
• Анализ распределения DAR по отдельным формам (0, 2, 4, 6, 8+)
• Оценка гетерогенности процесса конъюгации
• Контроль "хвостов" распределения (DAR0 и DAR8+)
• Корреляция с гидрофобностью

Критические параметры:
• Средний DAR: Целевое значение ±0.5
• Индекс гетерогенности: ≤1.5
• DAR0: ≤5.0%
• DAR8+: ≤10.0%

💡 Советы по использованию:
1. Используйте HIC-HPLC или MS для точного разделения форм по DAR
2. Для ферментативной конъюгации (например, Transglutaminase) распределение уже, чем для химической (maleimide)
3. Контролируйте DAR0 на этапе очистки (flow-through mode)
4. Высокий индекс гетерогенности может указывать на проблемы с реакцией конъюгации или очисткой
5. Сравнивайте профили DAR разных партий для обеспечения постоянства процесса (PPQ)

⚠️ Особенность: В отличие от малых молекул, ADC представляют собой смесь молекул с разным количеством токсинов. Управление этим распределением (DAR profile) является главной технологической сложностью при разработке ADC. Китайские компании активно переходят на технологии site-specific conjugation для сужения распределения DAR.

Трассируемость и ограничения

• URS используется как исходный документ для functional specification, CSV review и последующей CSV/validation работы.
• Документ не является заменой утверждённой фармакопейной монографии, валидированного метода или внутренней спецификации продукта.
• Для product-specific лимитов приоритет имеет утверждённая спецификация заказчика.

Функциональная спецификация описывает поведение автономной консольной утилиты FUZKK, формат входных данных, алгоритм оценки и структуру выходного JSON.

Функциональный поток

1. Main() проверяет количество аргументов.
2. Если аргументов нет: PrintHello() выводит описание и встроенный пример input.csv, затем RunDemoEvaluation() выполняет Evaluate() по GetDemoData() и печатает demo JSON.
3. Если передано два аргумента: RunWithFiles(input.csv, output.json) читает CSV, выполняет Evaluate() по каждой строке и записывает LabWare-compatible JSON.
4. LoadData() использует CultureInfo.InvariantCulture и не должен вызываться в no-args режиме.
5. Evaluate() возвращает именованный кортеж с BatchNumber, ProductName, Parameters, CriticalFailCount, WarningCount, Recommendation и RecommendationEN.
6. GetIssues() формирует сообщения для ErrorMessage при WARNING/FAIL.

Правила оценки

• PASS: CriticalFailCount = 0 и WarningCount = 0.
• WARNING: CriticalFailCount = 0 и WarningCount > 0.
• FAIL: CriticalFailCount > 0.
• ERROR: исключение при чтении или обработке данных.
• ErrorMessage остаётся пустым при PASS.
• Лимиты зашиты в Program.cs; внешняя конфигурация лимитов не требуется.

Ввод и поля

BatchNumber,ADCName,AverageDAR,DAR_Heterogeneity_Index,Percent_DAR0,Percent_DAR2,Percent_DAR4,Percent_DAR6,Percent_DAR8Plus,HydrophobicityScore
ADC-DAR-2026-001,Trastuzumab-Deruxtecan,7.7,1.2,1.5,5.0,15.0,30.0,8.5,3.8
ADC-DAR-2026-002,Sacituzumab-Govitecan,7.6,1.3,2.0,6.0,14.0,28.0,9.0,3.5
ADC-DAR-2026-003,Polatuzumab-Vedotin,3.5,0.8,1.0,10.0,40.0,35.0,2.0,2.1

Выходной JSON

{
  "Header": {
    "UtilityName": "ADC_DrugAntibodyRatio_Analyzer",
    "Version": "1.0.0",
    "Timestamp": "UTC",
    "InstrumentID": "FUZKK-QC-WORKSTATION",
    "OperatorID": "Admin"
  },
  "Samples": [
    {
      "SampleID": "from BatchNumber",
      "BatchNumber": "from CSV",
      "ProductName": "from CSV",
      "TestName": "utility-specific test",
      "AnalysisCode": "utility-specific code",
      "Status": "PASS | WARNING | FAIL | ERROR",
      "StatusCode": "1 | 2 | 0 | -1",
      "ErrorMessage": "",
      "Description": "Russian recommendation",
      "DescriptionEN": "English recommendation",
      "Results": [
        {
          "ParameterName": "parameter",
          "ResultValue": 0.0,
          "UnitOfMeasure": "unit",
          "SpecificationLimit": "limit",
          "IsWithinSpec": true
        }
      ]
    }
  ]
}