Назначение

Определить пользовательские требования к автономной FUZKK-утилите, которая принимает CSV-файл лабораторных данных, выполняет проверку по зашитым в код правилам и формирует LabWare-compatible JSON.

Область применения

Утилита предназначена для предварительной QC/QA-оценки, интеграционного тестирования, LIMS/LabWare flow и подготовки evidence trail. Окончательное решение остаётся за валидированной процедурой лаборатории и ответственным персоналом.

Пользователи

QC analyst, QA reviewer, CSV/validation engineer, LIMS/LabWare integration engineer, responsible laboratory specialist.

Пользовательские требования

1. Утилита должна запускаться без параметров и выводить самоописание, пример input.csv из GetDemoData() и demo evaluation для встроенного набора данных.
2. Утилита должна запускаться с двумя параметрами: input.csv output.json.
3. Утилита не должна читать input.csv и не должна писать output.json при запуске без параметров.
4. CSV должен читаться с CultureInfo.InvariantCulture для числовых значений.
5. Результат должен формироваться в LabWare-compatible JSON с Header, Samples, Results, Status, StatusCode, ErrorMessage, Description и DescriptionEN.
6. При PASS поле ErrorMessage должно быть пустой строкой.
7. Зашитые лимиты должны следовать приоритету: Ph. Eur. → British Pharmacopoeia / UK implementation → ЕАЭС / региональные требования → EMA/ICH/EU guidance → USP fallback.
8. Если точная монография неизвестна, применяются строгие стандартные API-лимиты: Assay 98–102%, total impurities ≤1.0%, individual impurity ≤0.5%, если это применимо к типу утилиты.
9. Для биопрепаратов и mAb-like продуктов должны учитываться агрегаты, стерильность и эндотоксины, если такие параметры релевантны назначению утилиты.
10. Если параметр может приходить в разных единицах, единица должна быть отдельным входным полем или явно отражаться в имени поля input.csv.

Входной CSV

BatchNumber,ProductName,Residual_Solvents_ppm,Protein_Residue_ppm,Endotoxin_EU_mg,Phenylacetic_Acid_ppm,Unknown_Peaks_Area_Percent,Fermentation_Duration_h,pH_Drift,Max_Solvents,Max_Protein
FERM-IMP-2026-001,Penicillin G Potassium,120.0,50.0,5.0,20.0,0.1,160.0,0.2,500.0,100.0
FERM-IMP-2026-002,Cephalosporin C,80.0,30.0,2.0,5.0,0.05,140.0,0.1,500.0,100.0
FERM-IMP-2026-003,Penicillin G (Poor Extraction),600.0,150.0,15.0,80.0,1.2,165.0,0.8,500.0,100.0

Поля input.csv

Описание утилиты

Fermentation Impurity Profile Analyzer — Анализатор профиля примесей ферментации

Fermentation Impurity Profile Analyzer — Анализатор профиля примесей ферментации

ℹ️ Утилита выявляет специфические примеси биосинтеза:
• Остаточные растворители экстракции
• Белковые примеси (грибковые)
• Эндотоксины
• Остатки прекурсоров
• Неидентифицированные метаболические пики

⚠️ КРИТИЧНО: Белковые примеси и эндотоксины вызывают тяжелые реакции!
'Пики-призраки' могут указывать на мутацию штамма или загрязнение.

Использование:
FermentationImpurityProfileAnalyzer.exe → демо-режим (вывод в консоль)
FermentationImpurityProfileAnalyzer.exe input.csv output.json → оценка ваших данных

Формат input.csv:
BatchNumber,ProductName,Residual_Solvents_ppm,Protein_Residue_ppm,Endotoxin_EU_mg,Phenylacetic_Acid_ppm,Unknown_Peaks_Area_Percent,Fermentation_Duration_h,pH_Drift,Max_Solvents,Max_Protein

Пример:
FERM-IMP-2026-001,Penicillin G Potassium,120.0,50.0,5.0,20.0,0.1,160.0,0.2,500.0,100.0

— ЗАЧЕМ ЭТО НУЖНО?
Контроль примесей ферментации критичен для производителей антибиотиков (Shyndec, Sinopharm):
• Процесс выделения антибиотиков из бульона включает экстракцию органическими растворителями
• Грибковые белки и клеточные стенки являются сильными аллергенами и пирогенами
• Остатки прекурсоров (например, фенилуксусной кислоты) могут быть токсичны
• "Пики-призраки" на хроматограммах часто указывают на побочные метаболиты или загрязнение другим штаммом
• Регуляторы требуют полной идентификации или контроля неизвестных примесей >0.1%

⚠️ КРИТИЧЕСКИ ВАЖНО:
• Остаточные растворители (Class 2) должны быть ниже лимитов ICH Q3C
• Белковые примеси ≤100 ppm (строго для парентеральных форм)
• Эндотоксины ≤10 EU/мг (или строже в зависимости от дозы)
• Отсутствие неидентифицированных пиков >0.5% площади
• Контроль прекурсоров для предотвращения побочных реакций синтеза

Ключевые особенности утилиты:
• Комплексный анализ данных ГХ-МС (растворители) и ВЭЖХ (белки/прекурсоры)
• Выявление аномалий в профиле примесей ("пиков-призраков")
• Оценка эффективности этапов очистки (экстракция, кристаллизация)
• Мониторинг стабильности штамма-продуцента по профилю метаболитов

Критические параметры:
• Residual Solvents: ≤500 ppm (example)
• Protein Residue: ≤100 ppm
• Endotoxins: ≤10 EU/mg
• Unknown Peaks: ≤0.5%

💡 Советы по использованию:
1. Используйте ГХ-МС для летучих растворителей и ВЭЖХ-УФ/МС для нелетучих примесей
2. Сравнивайте профили с "золотым стандартом" хорошего ферментационного цикла
3. При появлении новых пиков проводите секвенирование штамма для исключения мутаций
4. Контролируйте эффективность промывки кристаллов для снижения белка и растворителей
5. Ведите базу данных "отпечатков" примесей для каждого реактора/танка

⚠️ Особенность: В отличие от синтетической химии, где примеси предсказуемы, ферментация — это живой процесс. Профиль примесей может меняться от партии к партии из-за небольших изменений в питательной среде или условиях аэрации. Утилита помогает держать этот хаос под контролем.

Трассируемость и ограничения

• URS используется как исходный документ для functional specification, CSV review и последующей CSV/validation работы.
• Документ не является заменой утверждённой фармакопейной монографии, валидированного метода или внутренней спецификации продукта.
• Для product-specific лимитов приоритет имеет утверждённая спецификация заказчика.

Функциональная спецификация описывает поведение автономной консольной утилиты FUZKK, формат входных данных, алгоритм оценки и структуру выходного JSON.

Функциональный поток

1. Main() проверяет количество аргументов.
2. Если аргументов нет: PrintHello() выводит описание и встроенный пример input.csv, затем RunDemoEvaluation() выполняет Evaluate() по GetDemoData() и печатает demo JSON.
3. Если передано два аргумента: RunWithFiles(input.csv, output.json) читает CSV, выполняет Evaluate() по каждой строке и записывает LabWare-compatible JSON.
4. LoadData() использует CultureInfo.InvariantCulture и не должен вызываться в no-args режиме.
5. Evaluate() возвращает именованный кортеж с BatchNumber, ProductName, Parameters, CriticalFailCount, WarningCount, Recommendation и RecommendationEN.
6. GetIssues() формирует сообщения для ErrorMessage при WARNING/FAIL.

Правила оценки

• PASS: CriticalFailCount = 0 и WarningCount = 0.
• WARNING: CriticalFailCount = 0 и WarningCount > 0.
• FAIL: CriticalFailCount > 0.
• ERROR: исключение при чтении или обработке данных.
• ErrorMessage остаётся пустым при PASS.
• Лимиты зашиты в Program.cs; внешняя конфигурация лимитов не требуется.

Ввод и поля

BatchNumber,ProductName,Residual_Solvents_ppm,Protein_Residue_ppm,Endotoxin_EU_mg,Phenylacetic_Acid_ppm,Unknown_Peaks_Area_Percent,Fermentation_Duration_h,pH_Drift,Max_Solvents,Max_Protein
FERM-IMP-2026-001,Penicillin G Potassium,120.0,50.0,5.0,20.0,0.1,160.0,0.2,500.0,100.0
FERM-IMP-2026-002,Cephalosporin C,80.0,30.0,2.0,5.0,0.05,140.0,0.1,500.0,100.0
FERM-IMP-2026-003,Penicillin G (Poor Extraction),600.0,150.0,15.0,80.0,1.2,165.0,0.8,500.0,100.0

Выходной JSON

{
  "Header": {
    "UtilityName": "Fermentation_Impurity_Profile_Analyzer",
    "Version": "1.0.0",
    "Timestamp": "UTC",
    "InstrumentID": "FUZKK-QC-WORKSTATION",
    "OperatorID": "Admin"
  },
  "Samples": [
    {
      "SampleID": "from BatchNumber",
      "BatchNumber": "from CSV",
      "ProductName": "from CSV",
      "TestName": "utility-specific test",
      "AnalysisCode": "utility-specific code",
      "Status": "PASS | WARNING | FAIL | ERROR",
      "StatusCode": "1 | 2 | 0 | -1",
      "ErrorMessage": "",
      "Description": "Russian recommendation",
      "DescriptionEN": "English recommendation",
      "Results": [
        {
          "ParameterName": "parameter",
          "ResultValue": 0.0,
          "UnitOfMeasure": "unit",
          "SpecificationLimit": "limit",
          "IsWithinSpec": true
        }
      ]
    }
  ]
}