Назначение

Определить пользовательские требования к автономной FUZKK-утилите, которая принимает CSV-файл лабораторных данных, выполняет проверку по зашитым в код правилам и формирует LabWare-compatible JSON.

Область применения

Утилита предназначена для предварительной QC/QA-оценки, интеграционного тестирования, LIMS/LabWare flow и подготовки evidence trail. Окончательное решение остаётся за валидированной процедурой лаборатории и ответственным персоналом.

Пользователи

QC analyst, QA reviewer, CSV/validation engineer, LIMS/LabWare integration engineer, responsible laboratory specialist.

Пользовательские требования

1. Утилита должна запускаться без параметров и выводить самоописание, пример input.csv из GetDemoData() и demo evaluation для встроенного набора данных.
2. Утилита должна запускаться с двумя параметрами: input.csv output.json.
3. Утилита не должна читать input.csv и не должна писать output.json при запуске без параметров.
4. CSV должен читаться с CultureInfo.InvariantCulture для числовых значений.
5. Результат должен формироваться в LabWare-compatible JSON с Header, Samples, Results, Status, StatusCode, ErrorMessage, Description и DescriptionEN.
6. При PASS поле ErrorMessage должно быть пустой строкой.
7. Зашитые лимиты должны следовать приоритету: Ph. Eur. → British Pharmacopoeia / UK implementation → ЕАЭС / региональные требования → EMA/ICH/EU guidance → USP fallback.
8. Если точная монография неизвестна, применяются строгие стандартные API-лимиты: Assay 98–102%, total impurities ≤1.0%, individual impurity ≤0.5%, если это применимо к типу утилиты.
9. Для биопрепаратов и mAb-like продуктов должны учитываться агрегаты, стерильность и эндотоксины, если такие параметры релевантны назначению утилиты.
10. Если параметр может приходить в разных единицах, единица должна быть отдельным входным полем или явно отражаться в имени поля input.csv.

Входной CSV

BatchNumber,ADCName,ToxinType,FreePayload_ng_ml,DegradedPayload_ng_ml,LinkerDrug_ng_ml,TotalRelatedSubstances_ng_ml,LOD_ng_ml,LOQ_ng_ml,StabilityDays
ADC-FP-2026-001,Trastuzumab-Deruxtecan,DXd,15.0,5.0,10.0,30.0,1.0,3.0,30
ADC-FP-2026-002,Sacituzumab-Govitecan,SN-38,25.0,8.0,12.0,45.0,1.5,4.0,15
ADC-FP-2026-003,Polatuzumab-Vedotin,MMAE,5.0,1.0,2.0,8.0,0.5,1.5,60

Поля input.csv

Описание утилиты

ADC Free Payload Quantifier — Количественный анализ свободного токсина в ADC

ADC Free Payload Quantifier — Количественный анализ свободного токсина в ADC

ℹ️ Утилита контролирует уровень свободного токсина и продуктов его распада:
• Свободный токсин (≤50 нг/мл)
• Продукты деградации (≤50 нг/мл)
• Линкер-токсин (≤50 нг/мл)
• Суммарные примеси (≤100 нг/мл)

⚠️ КРИТИЧНО: Свободный токсин вызывает системную токсичность!
Для MMAE/DXd пределы крайне низкие из-за высокой мощности.

Использование:
ADCFreePayloadQuantifier.exe → демо-режим (вывод в консоль)
ADCFreePayloadQuantifier.exe input.csv output.json → оценка ваших данных

Формат input.csv:
BatchNumber,ADCName,ToxinType,FreePayload_ng_ml,DegradedPayload_ng_ml,LinkerDrug_ng_ml,TotalRelatedSubstances_ng_ml,LOD_ng_ml,LOQ_ng_ml,StabilityDays

Пример:
ADC-FP-2026-001,Trastuzumab-Deruxtecan,DXd,15.0,5.0,10.0,30.0,1.0,3.0,30

— ЗАЧЕМ ЭТО НУЖНО?
Контроль свободного токсина критичен для безопасности ADC (Hengrui, BeiGene, Hansoh):
• Свободный токсин (не связанный с антителом) циркулирует по всему организму, вызывая тяжелые побочные эффекты
• MMAE вызывает нейротоксичность и нейтропению
• DXd может вызывать интерстициальную болезнь легких (ILD)
• Продукты распада линкера также могут быть токсичны
• Регуляторы (FDA/NMPA) требуют ультра-чувствительных методов контроля (LC-MS/MS)

⚠️ КРИТИЧЕСКИ ВАЖНО:
• Свободный токсин ≤50 нг/мл — строгий лимит для высокотоксичных вархедов
• Продукты деградации ≤50 нг/мл — контроль стабильности линкера
• Линкер-токсин ≤50 нг/мл — промежуточный продукт распада
• Суммарные примеси ≤100 нг/мл — общий показатель чистоты препарата от свободных форм
• Метод должен иметь низкий предел обнаружения (LOD < 1 нг/мл)

Ключевые особенности утилиты:
• Раздельный учет свободного токсина, продуктов деградации и линкер-токсина
• Контроль суммарной нагрузки свободными формами
• Оценка чувствительности метода (LOD/LOQ)
• Мониторинг накопления примесей при хранении (стабильность)

Критические параметры:
• Свободный токсин: ≤50 нг/мл
• Продукты деградации: ≤50 нг/мл
• Линкер-токсин: ≤50 нг/мл
• Суммарные примеси: ≤100 нг/мл

💡 Советы по использованию:
1. Используйте LC-MS/MS с изотопно-мечеными стандартами для точности
2. Экстракция токсина из образца должна быть эффективной (liquid-liquid extraction)
3. Контролируйте стабильность токсина в растворе при подготовке проб
4. Сравнивайте уровни свободного токсина в начале и конце срока годности
5. При превышении лимитов партия бракуется из-за неприемлемого риска токсичности для пациента

⚠️ Особенность: В отличие от обычных примесей, свободный токсин в ADC является высокоактивным фармакологическим агентом. Даже следовые количества (нг/мл) могут иметь клиническое значение. Китайские разработчики уделяют особое внимание очистке препарата от свободного токсина на этапе диализа или тангенциальной фильтрации (TFF).

Трассируемость и ограничения

• URS используется как исходный документ для functional specification, CSV review и последующей CSV/validation работы.
• Документ не является заменой утверждённой фармакопейной монографии, валидированного метода или внутренней спецификации продукта.
• Для product-specific лимитов приоритет имеет утверждённая спецификация заказчика.

Функциональная спецификация описывает поведение автономной консольной утилиты FUZKK, формат входных данных, алгоритм оценки и структуру выходного JSON.

Функциональный поток

1. Main() проверяет количество аргументов.
2. Если аргументов нет: PrintHello() выводит описание и встроенный пример input.csv, затем RunDemoEvaluation() выполняет Evaluate() по GetDemoData() и печатает demo JSON.
3. Если передано два аргумента: RunWithFiles(input.csv, output.json) читает CSV, выполняет Evaluate() по каждой строке и записывает LabWare-compatible JSON.
4. LoadData() использует CultureInfo.InvariantCulture и не должен вызываться в no-args режиме.
5. Evaluate() возвращает именованный кортеж с BatchNumber, ProductName, Parameters, CriticalFailCount, WarningCount, Recommendation и RecommendationEN.
6. GetIssues() формирует сообщения для ErrorMessage при WARNING/FAIL.

Правила оценки

• PASS: CriticalFailCount = 0 и WarningCount = 0.
• WARNING: CriticalFailCount = 0 и WarningCount > 0.
• FAIL: CriticalFailCount > 0.
• ERROR: исключение при чтении или обработке данных.
• ErrorMessage остаётся пустым при PASS.
• Лимиты зашиты в Program.cs; внешняя конфигурация лимитов не требуется.

Ввод и поля

BatchNumber,ADCName,ToxinType,FreePayload_ng_ml,DegradedPayload_ng_ml,LinkerDrug_ng_ml,TotalRelatedSubstances_ng_ml,LOD_ng_ml,LOQ_ng_ml,StabilityDays
ADC-FP-2026-001,Trastuzumab-Deruxtecan,DXd,15.0,5.0,10.0,30.0,1.0,3.0,30
ADC-FP-2026-002,Sacituzumab-Govitecan,SN-38,25.0,8.0,12.0,45.0,1.5,4.0,15
ADC-FP-2026-003,Polatuzumab-Vedotin,MMAE,5.0,1.0,2.0,8.0,0.5,1.5,60

Выходной JSON

{
  "Header": {
    "UtilityName": "ADC_FreePayload_Quantifier",
    "Version": "1.0.0",
    "Timestamp": "UTC",
    "InstrumentID": "FUZKK-QC-WORKSTATION",
    "OperatorID": "Admin"
  },
  "Samples": [
    {
      "SampleID": "from BatchNumber",
      "BatchNumber": "from CSV",
      "ProductName": "from CSV",
      "TestName": "utility-specific test",
      "AnalysisCode": "utility-specific code",
      "Status": "PASS | WARNING | FAIL | ERROR",
      "StatusCode": "1 | 2 | 0 | -1",
      "ErrorMessage": "",
      "Description": "Russian recommendation",
      "DescriptionEN": "English recommendation",
      "Results": [
        {
          "ParameterName": "parameter",
          "ResultValue": 0.0,
          "UnitOfMeasure": "unit",
          "SpecificationLimit": "limit",
          "IsWithinSpec": true
        }
      ]
    }
  ]
}